ထလာ်တိတ်အာနကဵုမာတိကာညိ

ဇဳဝကာတာလေစ်

နူ ဝဳကဳပဳဒဳယာ

ဇဳဝကာတာလေစ် ဟွံသေင်မ္ဂး ဇဳဝကာတာလစ် (အင်္ဂလိက်: Biocatalysis) ဟီုဂှ် ဒှ် ပရေင်စကာ သတ္တိ သဘာဝ ဗီုကဵု အေန်ဇြာင် (Enzymes) ဟွံသေင်မ္ဂး သေလ်မဂျိုင်လမျီု (Living cells) သွက်ဂွံ ပပြဟ်ကဵု လၟေင်ကမၠောန် ပရေင်ဓါတု (Chemical reactions) ရ။ အရာမစကာ သွက်ဂွံ ပပြဟ်ကဵု ပရေင်ဓါတုဏအ်ဂှ် ညးကော်စ ဇဳဝကာတာလေစ် (Biocatalysts) ရ။ လၟေင်ကမၠောန်ဏအ်ဂှ် ဒှ် ဇုတ်စၞိန် အဓိက ပ္ဍဲကဵု ဇဳဝဓါတု ကေုာံ လောက ရုင်စက်ခေတ်တၟိရ။ ၜိုန်ရ ကောန်မၞိဟ်တအ် စကာလဝ် ပရေင်ကေဝ် (Fermentation) နကဵု သေလ် သွက်ဂွံ ကၠောန် အရက် ကေုာံ ကွာင် သၞာံမဂၠိုင်ကဵုလ္ၚီ ကီုလေဝ်၊ ပရေင်စကာ အေန်ဇြာင် မသ္အးဇ္ၚး (Purified enzymes) ပ္ဍဲကဵု ရုင်စက် ကေုာံ ပရေင်ဂဥုဲဂှ် ကတဵုဒှ် ပြာကတ်ကၠုင် ပ္ဍဲ ဗွဝ်ကၠံ ၂၀ ဏအ်ရ။ ဇဳဝကာတာလေစ် ဂှ် ကဵုဖိုလ်ခိုဟ် လ္တူ ပွဳပွူသဘာဝတုဲ၊ ဒှ် နဲကဲ အဓိက သွက် ပရေင်ဓါတု သ္ၚေက် (Green chemistry) ရ။

ဇဳဝကာတာလေစ် (Biocatalysis)
လၟေင်ကမၠောန် အေန်ဇြာင်
လၟေင်ကမၠောန် အေန်ဇြာင် မဒှ် ဇဳဝကာတာလေစ် အဓိက မွဲ မပံင်စပ် ကု ဓါတ်တမ် (Substrate)
ကဏ္ဍ အဓိက ဇဳဝဓါတု ကေုာံ ဓါတုဗေဒ ရုင်စက်
ဇဳဝကာတာလေစ် အဓိက အေန်ဇြာင် (Enzymes), သေလ် (Whole cells)
ညးမစၟတ်သမ္တီ ကိုပ်ကၠာ ဧဒဝပ် ဗုချ်နာ (Eduard Buchner) (၁၈၉၇)
အလုံအစောံ ဖျေဟ် ဒြဟတ်စတမ် (Activation energy) တုဲ ပပြဟ် ပရေင်ဓါတု
ပရေင်စကာ အဓိက ဂဥုဲ၊ စၞစ၊ အဳသေန်နဝ် (Biofuels)၊ သဗ္ဗျာခေတ်တၟိ
သဘဴဓဝ် အဓိက ဓါတုသ္ၚေက် (Green Chemistry)

ကာတာလေစ် (Catalyst) ဟီုဂှ် ဒှ် ဓါတ် မပပြဟ်ကဵု ပရေင်ဓါတု သက္ကု ပွမလီုလာ် ဟွံသေင်မ္ဂး အိုတ်အာ ဇကုအလဵုဇကုရ။ ပ္ဍဲကဵု သဘာဝမ္ဂး ပရေင်ဓါတု သီုဖအိုတ် မကတဵုဒှ်ဒၟံင် ပ္ဍဲကဵု ခန္ဓကာယ ပိုယ်တအ်ဂှ် ယဝ်ရ ဟွံမဲ ကု ကာတာလေစ် မ္ဂး ဍေဟ်တအ် အာဇိုင်လဇုဲလောန်တုဲ၊ လမျီု တန်တဴ ဟွံမာန်ရ။ ဟိုတ်ဂှ်ရ သဘာဝ ဖန်ဗဒှ်လဝ် ဇဳဝကာတာလေစ် မဒှ် ပရဝ်တေန် တၟေင် မကော်စ "အေန်ဇြာင်" တအ်ရ။ ဇဳဝကာတာလေစ် တအ်ဏအ် နွံကဵု အစောံသတ္တိ မရုဲစှ် (Specificity) သၠုင်လောန်တုဲ၊ ဍေဟ်တအ် ကၠောန်ကမၠောန်မာန် ဆ ပ္ဍဲကဵု ဓါတ်တမ် (Substrate) မချိုတ်ပၠိုတ်မွဲဓဝ်ရ။ လၟုဟ်မ္ဂး အစာသိပ္ပံတအ် ကေတ် နဲကဲ သဘာဝဏအ်တုဲ ကလေင်စကာ ပ္ဍဲကဵု ရုင်စက် သွက်ဂွံ ကၠောန်ပတိတ် ဓါတ်နာနာ ဗွဲမလောဲသွာ ကေုာံ အန္တရာယ် အောန် ရ[၁]။

၂။ ဝင် ကေုာံ ပရေင်ဇၞော်မောဝ် (History and Evolution)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

ဝင် ဇဳဝကာတာလေစ် ဂှ် စတမ်ကၠုင် နူကဵု ပရေင်ကၠောန် အရက် ကေုာံ ကွာင် နကဵု သေလ်တိုပ် (Yeast) ပ္ဍဲ ဝင်တမၠာတေအ်ရ။ ဆဂး ပရေင်လ္ၚတ် သိပ္ပံ ဇေတ်ဇေတ်ဂှ် စကတဵုဒှ် ပ္ဍဲ ဗွဝ်ကၠံ ၁၉ ရ။

  • ၁၈၃၃: Anselme Payen ကဵု Jean-François Persoz တအ် ပါ်ခြာ အေန်ဇြာင် Diastase နူကဵု မသြောအ်ယဴ မတိုန်ဒၟံင်ရ။
  • ၁၈၉၇: Eduard Buchner စၞောန်ထ္ၜးကဵု ဒဒှ်ရ ပရေင်ကေဝ် အရက် (Fermentation) ဂှ် ကၠောန်မာန် သက္ကု သေလ်တိုပ် မဂျိုင်လမျီု၊ ဟိုတ်နူ ဓါတ် အေန်ဇြာင် မနွံ ပ္ဍဲဍေဟ် သၟးရ။ တင်ဂၠာဲဆဵုဏအ် ကလိဂွံ လာပ်နဝ်ဗဴ ဓါတုဗေဒ ပ္ဍဲ သၞာံ ၁၉၀၇ ရ။
  • ၁၉၂၆: James B. Sumner စၞောန်ထ္ၜး ဒဒှ်ရ အေန်ဇြာင် Urease ဂှ် ဒှ် ပရဝ်တေန် သ္အးဇ္ၚး မွဲရ။

ကြဴနူဂှ် ပရေင်ဇၞော်မောဝ် ကွတ်ပညာ DNA ပ္ဍဲ ကၞောတ် ဗွဝ်ကၠံ ၂၀ ဂှ် ပကဵု ညံင် မၞိဟ်တအ် ဂွံ ကၠောန်ပတိတ် အေန်ဇြာင် နကဵု ဗၞတ်ဗ္ၜတ် ရုင်စက် (Recombinant DNA technology) မာန်ကၠုင်ရ[၂]။

၃။ အေန်ဇြာင် ကေုာံ ဇဳဝကာတာလေစ် (Enzymes as Biocatalysts)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

ဇဳဝကာတာလေစ် ဗွဲမဂၠိုင်ဂှ် ဒှ် အေန်ဇြာင် (မဒက်ပတန်လဝ် နကဵု ပရဝ်တေန်) ရ။ ဆဂး လ္ၚဵုဂှ် ဒှ် အာရ်အေန်အေ (RNA) မကော်စ Ribozymes လေဝ် နွံရ။ အေန်ဇြာင် ဇၟာပ်မဂှ် နွံကဵု ဗီုပြင် ၃-ဒဳ (3D structure) မချိုတ်ပၠိုတ် မွဲတုဲ၊ ပ္ဍဲလ္တူဍေဟ်ဂှ် နွံ ဒၞာဲမွဲ မကော်စ ဒၞာဲကၠောန်ကမၠောန် (Active site) ရ။ ဒၞာဲဏအ်ဂှ် ဒှ် ဒၞာဲ မကိတ်ညဳ ကု ဓါတ်တမ် (Substrate) ဍေဟ် တုပ်သၟဟ် ကု ကောန်သေဝ် ကေုာံ ကသျှ် (Lock and Key) ဟွံသေင်မ္ဂး မပြံင်လှာဲ ကိတ်ညဳ (Induced fit) ရ။ အခိင် ဓါတ်တမ် လုပ်စိုပ် ပ္ဍဲ Active site မ္ဂး၊ အေန်ဇြာင်ဂှ် ကလေင်ခေါက် ပြံင်လှာဲ လဒက်ပတန်တုဲ ပလီု ဟွံသေင်မ္ဂး ပံင်စပ်ကဵု ဓါတ်တမ်ဂှ် ညံင်ဂွံ ဒှ်အာ သွဟ်ဓါတ် (Product) ဗွဲမပြဟ်ရ[၃]။

၄။ လၟေင်ကမၠောန် ကေုာံ သဘဴဓဝ် (Mechanisms and Principles)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

သဘဴဓဝ် အဓိက သွက် ကာတာလေစ် သီုဖအိုတ်ဂှ် ဒှ် ပွမဖျေဟ်ကဵု ဒြဟတ်စတမ် (Activation Energy - $E_a$) ရ။ ပရေင်ဓါတု မွဲ ညံင်ဂွံ ကတဵုဒှ်ဂှ် မဝ်လဳကျူတအ် သ္ဒးတတ်ကၠောအ် ကဆံင်မွဲ မကော်စ Transition state မနွံကဵု ဒြဟတ် သၠုင်အိုတ်ရ။ သက္ကု အေန်ဇြာင်မ္ဂး မဝ်လဳကျူတအ် နွံပၟိက် ဒြဟတ်ဂမ္တဴ ဇၞော်ဇၞော် သွက်ဂွံ တတ်ကၠောအ် ကဆံင်ဏအ်ရ။ ဆဂး အေန်ဇြာင် ဂှ် ဍေဟ် ရပ်ထိင်လဝ် ဓါတ်တမ် တုဲ ဖန်ကဵု ညံင် ဒြဟတ်စတမ်ဏအ် ဂွံစှ်ေအာရ။ ဟိုတ်ဂှ်ရ ပရေင်ဓါတု ဂှ် ကတဵုဒှ်မာန် ပ္ဍဲကဵု ဓါတ်ဂမ္တဴ ဓမ္မတာ (Room temperature) ကေုာံ ပွဳပွူ ဍာ် (Aqueous environment) ဗွဲမလောဲသွာရ[၄]။

၅။ ဂကူ အေန်ဇြာင်ဂမၠိုင် (Classes of Enzymes)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

အေန်ဇြာင် တအ်ဂှ် ပါ်လဝ် ဂကူ အတိုင် သၞောတ်ဝ် အေန်ဇြာင် အလုံဂၠးကဝ် (Enzyme Commission number - EC) နွံ (၆) ဂကူ အဓိက ရ -

ဂကူ အေန်ဇြာင် (EC Classes) အဓိက ၆ သာ်
ဂကန် (EC Class) ယၟု အေန်ဇြာင် ပရေင်ဓါတု မကၠောန် (Reaction Type) ဥပမာ
EC 1Oxidoreductasesပွမပၠောပ်ပတိတ် အံက်သဳဂျေန် ဟွံသေင်မ္ဂး အေလက်ထရဝ် (Oxidation-reduction)။Alcohol dehydrogenase
EC 2Transferasesပွမပြံင်စၠောအ် ဂကောံဓါတ် (Functional group) နူ မဝ်လဳကျူ မွဲ အာ မွဲ။Hexokinase
EC 3Hydrolasesပွမပါ်လီု ဓါတ်ဆက် နကဵု ပွမထပ်စုတ် ဍာ် (Hydrolysis)။Amylase (ပါ်လီု သတာတ်)
EC 4Lyasesပွမပါ်လီု ဓါတ်ဆက် သက္ကု ဍာ်၊ ဟွံသေင်မ္ဂး ထပ်စုတ် ဓါတ်ဆက် ၜါထပ်။Decarboxylase
EC 5Isomerasesပွမပြံင်လှာဲ လဒက်ပတန် အပ္ဍဲ မဝ်လဳကျူ မွဲဓဝ် ညံင်ဂွံဒှ် Isomer။Isomerase
EC 6Ligasesပွမပံင်စပ် မဝ်လဳကျူ ၜါ နကဵု ပွမစကာ ဒြဟတ် ATP။DNA ligase

[၅]

၆။ ပရေင်စကာ ပ္ဍဲ ရုင်စက် ကေုာံ စၞစ (Industrial and Food Applications)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

ပရူ ပရေင်စကာ အေန်ဇြာင် ပ္ဍဲ ရုင်စက် (YouTube)

ဇဳဝကာတာလေစ် ဂှ် ပြံင်လှာဲကဵု လောက ရုင်စက် ဗွဲမဇၞော်ကဵုဒြဟတ်ရ။

  • ရုင်စက် စၞစ: အေန်ဇြာင် Amylase ဂှ် စကာ သွက်ဂွံ ပါ်လီု သတာတ် ပ္ဍဲ ပရေင်ကၠောန် ကွာင်၊ တုဲ Rennin (Chymosin) ဂှ် စကာ ပ္ဍဲ ပရေင်ကၠောန် ဒိန်ခဲ (Cheese) ရ။
  • သဗ္ဗျာ ကေုာံ ကြာတ်က္ဍိုပ်: အေန်ဇြာင် Protease ကဵု Lipase တအ်ဂှ် ထပ်စုတ်လဝ် ပ္ဍဲ ဆပ်ပျာခေတ်တၟိ သွက်ဂွံ ကြာတ် တရိုဟ် ဆီ ကေုာံ ကၠေင် မာန် ပ္ဍဲ ဍာ်ရမတ်ရ။
  • ဒြဟတ် အဳသေန်နဝ် (Biofuels): စကာ Cellulase သွက်ဂွံ ပါ်လီု တၞံဆု ဟွံသေင်မ္ဂး စမၠိက် သွက်ဂွံ ကၠောန်ပတိတ် ဍာ်အရက် အဳသေန်နဝ် သွက် စက်ယန် ရ[၆]။

၇။ ပရေင်စကာ ပ္ဍဲ ဂဥုဲ ကေုာံ ပရေင်ထတ်ယုက် (Medical and Pharmaceutical Applications)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

ပ္ဍဲကဵု ပရေင်ခၞံဗဒှ် ဂဥုဲ (Pharmaceuticals) မ္ဂး၊ ဇဳဝကာတာလေစ် ဂှ် ဒှ် အရာ မကိစ္စဇၞော်အိုတ် မွဲရ။ ဂဥုဲ ဗွဲမဂၠိုင်ဂှ် ဒှ် မဝ်လဳကျူ မနွံကဵု လပါ်တဲ (Chirality) ရ (တုပ်သၟဟ် ကု တဲပါဲ ကဵု တဲပုင်)။ နဲကဲ ဓါတုဗေဒ ဓမ္မတာ မ္ဂး ကၠောန်ပတိတ် လပါ်တဲ သီုၜါ မွဲစွံ တုဲ လပါ်မွဲဂှ် ကဵု အန္တရာယ် မာန်ရ။ ဆဂး ဇဳဝကာတာလေစ် တအ်ဂှ် နွံကဵု လညာတ် ရုဲစှ် (Enantioselectivity) သၠုင်လောန်တုဲ၊ ကၠောန်ပတိတ် လပါ်တဲ မကဵုဖိုလ် မွဲဓဝ် မာန်ရ။ ဥပမာ - ဂဥုဲ ယဲဏမ်ဍာတ် Sitagliptin (Januvia) ဂှ် ကၠောန်ပတိတ်လဝ် နကဵု ပရေင်စကာ အေန်ဇြာင် Transaminase မပလေဝ်လဝ် ဗဳဇ တုဲ၊ ဍေဟ် ဖအောန်ဖျေဟ် ကသုတ် ကေုာံ င္ၚုဟ်မး ဗွဲမလောန်ရ[၇]။

၈။ ဇဳဝဗေဒ ပံင်စပ် ကေုာံ ပရေင်ပလေဝ်ဗဳဇ (Synthetic Biology and Protein Engineering)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

သဘာဝ ဟွံကၠောန်လဝ် အေန်ဇြာင် သွက် ပရေင်ဓါတု သီုဖအိုတ် ပ္ဍဲ ရုင်စက် ရ။ ဟိုတ်ဂှ်ရ အစာသိပ္ပံတအ် ဒးဖန်ဗဒှ် အေန်ဇြာင် တၟိ နကဵု ကွတ်ပညာ ပလေဝ် ပရဝ်တေန် (Protein Engineering) ရ။

  • Directed Evolution (ပွမစၞောန်ထ္ၜး ပရေင်ပြံင်လှာဲ): အစာသိပ္ပံ Frances Arnold (ကလိဂွံ လာပ်နဝ်ဗဴ ၂၀၁၈) ခၞံဗဒှ် နဲကဲဏအ်ရ။ နဲကဲဏအ်ဂှ် ကၠောန်ဗဒှ် ပရေင်ပြံင်လှာဲ ဗဳဇ (Mutations) မဂၠိုင်ကဵုလ္ၚီ ပ္ဍဲကဵု ဂျိန် အေန်ဇြာင် မွဲ၊ တုဲ ရုဲစှ်ကေတ် အေန်ဇြာင် မကၠောန်ကမၠောန် ခိုဟ်အိုတ် သွက် ဓါတ်တမ် တၟိ ဂှ်ရ။
  • Rational Design: စကာ ကောန်ပျူတာ သွက်ဂွံ တွက်ရံင် လဒက်ပတန် ၃-ဒဳ တုဲ ပြံင်လှာဲ အမဳနဝ် အက်သေတ် ဗွဲမချိုတ်ပၠိုတ် သွက်ဂွံ ကလိဂွံ သွဟ် မနွံပၟိက် ရ[၈]။

၉။ ပရေင်ခိုဟ် ကေုာံ ပြသၞာဂမၠိုင် (Advantages and Limitations)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

ဇဳဝကာတာလေစ် နွံကဵု ပရေင်ခိုဟ် ကေုာံ ပြသၞာ မဒးမင်စၟဳစၟတ် နာနာရ-

ပတောအ်ၜတ် ဇဳဝကာတာလေစ်
ပရေင်ခိုဟ် (Advantages) ပြသၞာ / တင်ဍိုန်လျ (Limitations)
သဘာဝ ကေုာံ သ္ၚေက်: စကာ ဍာ် နဒဒှ် ပွဳပွူ၊ ဟွံနွံပၟိက် ဓါတ်ဂျိ ဓါတု။ပရေင်လီုလာ် လောဲ: အေန်ဇြာင် တအ် လီုလာ် လောဲ (Denaturation) ယဝ်ရ ဓါတ်ဂမ္တဴ သၠုင် ဟွံသေင်မ္ဂး pH ပြံင်လှာဲ။
အစောံ ရုဲစှ် သၠုင် (High Specificity): ကၠောန်ပတိတ် ဆ သွဟ်ဓါတ် မနွံပၟိက် မွဲဓဝ်၊ ဟွံမဲ သွဟ် မဟွံနွံပၟိက် (By-products)။င္ၚုဟ်မး သၠုင်: ပရေင်ကၠောန်ပတိတ် ကေုာံ ပသ္အး အေန်ဇြာင် ဂှ် ဒးကေတ် သြန် ဗွဲမဂၠိုင်။
ပွဳပွူ သာမည: ကၠောန်ကမၠောန် ပ္ဍဲ ဓါတ်ဂမ္တဴ ဓမ္မတာ၊ ဟွံဒး စကာ ဓါတ်ဂမ္တဴ ဇၞော်ဇၞော် ဗီု ရုင်စက်ဓမ္မတာ။ဓါတ်တမ် အောန်: အေန်ဇြာင် သဘာဝ တအ် ကၠောန်ကမၠောန် ဆ ကု ဓါတ်တမ် သဘာဝ သၟး၊ ဓါတ်တမ် ကၠောန်ပတောအ် လ္ၚဵု ဟွံကိတ်ညဳ။

၁၀။ အနာဂတ် ဇဳဝကာတာလေစ် (Future Perspectives)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]

အနာဂတ် ဇဳဝကာတာလေစ် ဂှ် နွံကဵု အစောံသတ္တိ ဗွဲမဇၞော်ရ။ တၠပညာနိမိတ် (AI) ဗီုကဵု AlphaFold ဂှ် ရီုဗင်ကဵု ပရေင်တွက်ရံင် လဒက်ပတန် အေန်ဇြာင်တအ် လောဲသွာတိုန်တုဲ၊ အစာသိပ္ပံတအ် ခၞံဗဒှ် "Artificial Metalloenzymes" မဒှ် အေန်ဇြာင် ကၠောန်ပတောအ် မပံင်စပ်လဝ် ဓါတ်သတ္တု ကေုာံ ပရဝ်တေန် သွက်ဂွံ ကၠောန် ပရေင်ဓါတု မဟွံကေင်နွံ ပ္ဍဲ သဘာဝ တအ် မာန်ကၠုင်ရ။ ပါဲနူဂှ် ဇဳဝကာတာလေစ် ဂှ် ဒှ် ကိရိယာ အဓိက သွက် ပရေင်ဖအောန်ဖျေဟ် ပလာသတစ် (Plastic degradation) ဗီုကဵု အေန်ဇြာင် PETase မပါ်လီု ခေါက်ဍာ် ပလာသတစ် မာန်ဂှ် ဒှ် တင်ရန်တၟအ် ဇၞော်အိုတ် သွက် အနာဂတ် ပွဳပွူသဘာဝ ရ[၉]။

နိဿဲဂမၠိုင် (References)

[ပလေဝ်ဒါန် | ပလေဝ်ဒါန် တမ်ကၞက်]
  1. ↑ Bommarius, A. S. (2004). Biocatalysis: Fundamentals and Applications. Wiley-VCH. ISBN 978-3527303441။
  2. ↑ Buchner, E. (1897). "Alkoholische Gährung ohne Hefezellen (Alcoholic fermentation without yeast cells)". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 30: 117–124.
  3. ↑ Fersht, A. (1999). Structure and Mechanism in Protein Science. W. H. Freeman. ISBN 978-0716732686။
  4. ↑ Pauling, L. (1946). "Molecular Architecture and Biological Reactions". Chemical and Engineering News 24 (10): 1375–1377. doi:10.1021/cen-v024n013.p1375.
  5. ↑ Enzyme Nomenclature. International Union of Biochemistry and Molecular Biology.
  6. ↑ Schmid, A. (2001). "Industrial biocatalysis today and tomorrow". Nature 409 (6817): 258–268. doi:10.1038/35051736.
  7. ↑ Savile, C. K. (2010). "Biocatalytic asymmetric synthesis of chiral amines from ketones applied to sitagliptin manufacture". Science 329 (5989): 305–309. doi:10.1126/science.1188934.
  8. ↑ Arnold, F. H. (2018). "Directed Evolution: Bringing New Chemistry to Life". Angewandte Chemie International Edition 57 (16): 4143–4148. doi:10.1002/anie.201708408.
  9. ↑ Tournier, V. (2020). "An engineered PET depolymerase to break down and recycle plastic bottles". Nature 580 (7802): 216–219. doi:10.1038/s41586-020-2149-4.